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　　BOB半島本周二，胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）司美格魯肽的新適應(yīng)證——長期體重管理——在我國獲批，讓我國肥胖癥患者有了一種全新的治療選擇。

　　從臨床研究結(jié)果來看，使用GLP-1RA會增加肥胖患者的飽腹感，降低肥胖患者對食物的渴求，最終通過減少熱量攝入達到減重的目的。

　　以上現(xiàn)象說明，GLP-1RA可能是通過調(diào)節(jié)餐前飽腹感達到控制食物攝入量的目的。不過，目前GLP-1RA的靶神經(jīng)元仍不確定，受GLP-1RA調(diào)控的餐前飽腹感神經(jīng)通路就更是無人知曉了。

　　今天，由韓國首爾國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院Hyung Jin Choi和美國得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Kevin W. Williams領(lǐng)銜的研究團隊，在頂級期刊《科學(xué)》上發(fā)表一項重磅研究成果[1]，一舉破解了上述謎題。

　　他們基于人體和小鼠的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA確實會在我們開始吃東西之前，就激活大腦特定區(qū)域的神經(jīng)元，讓我們迅速產(chǎn)生飽腹感。從機制上講，GLP-1RA可以直接激活下丘腦背內(nèi)側(cè)核（DMH）中表達GLP-1受體（GLP-1R）的神經(jīng)元（DMHGLP-1R），促使DMHGLP-1R神經(jīng)元抑制下游弓狀核表達NPY/AgRP的神經(jīng)元（ARCNPY/AgRP），進而調(diào)節(jié)飽腹感和食物的攝入。

　　這項研究成果不僅揭示了GLP-1RA調(diào)節(jié)飽腹感的神經(jīng)學(xué)機制，也為肥胖等代謝疾病提供了新的神經(jīng)治療靶點。

　　為了證實GLP-1RA可以調(diào)節(jié)餐前飽腹感，研究人員首先在肥胖患者身上開展了一項臨床試驗。在進食的三個不同階段調(diào)查不使用或使用GLP-1RA受試者的飽腹感情況，這三個階段分別是：基線階段（看到食物之前）半島BOB，餐前階段（看到食物到開始吃之前），進食階段（開始吃之后）。

　　從臨床研究結(jié)果來看，使用GLP-1RA的受試者，在三個階段飽腹指數(shù)不斷攀升；對照組的飽腹指數(shù)一開始就比GLP-1RA組低，而且在前兩個階段不斷下降，在第三個階段才升高。不難看出，GLP-1RA確實能提高受試者的餐前飽腹感。

　　在人體內(nèi)確認GLP-1RA可以調(diào)節(jié)餐前飽腹感之后，研究人員接下來就著手尋找GLP-1RA作用的靶神經(jīng)元和相關(guān)的神經(jīng)通路。

　　他們首先關(guān)注的是下丘腦中的ARCNPY/AgRP神經(jīng)元，因為已知它們與飽腹感和饑餓感關(guān)系密切。而且之前的研究也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，GLP-1和GLP-1RA通過調(diào)節(jié)GABA能神經(jīng)元抑制ARCNPY/AgRP神經(jīng)元活性，而發(fā)揮抑制作用的GABA能神經(jīng)元可能就在下丘腦背內(nèi)側(cè)核（DMH）半島BOB。

　　既然是尋找GLP-1RA的靶神經(jīng)元，那么表達GLP-1R的下丘腦背內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元（DMHGLP-1R）自然就成了研究人員重點關(guān)注的對象。通過對小鼠大腦進行3D成像，他們發(fā)現(xiàn)DMHGLP-1R神經(jīng)元確實可以投射到弓狀核（ARC）。這也暗示，DMHGLP-1R神經(jīng)元可能就是ARCNPY/AgRP神經(jīng)元的上游調(diào)節(jié)器。

　　于是他們借助于光遺傳學(xué)技術(shù)，探索了DMHGLP-1R神經(jīng)元的功能。研究結(jié)果表明，激活DMHGLP-1R神經(jīng)元足以產(chǎn)生飽腹感，而且DMHGLP-1R神經(jīng)元是調(diào)節(jié)飽腹感所必需的。

　　他們還基于小鼠模型，通過多種實驗手段證實部分DMHGLP-1R神經(jīng)元確實在開始進食之前，就將外部信息和內(nèi)部狀態(tài)連接起來，進而調(diào)節(jié)進食前的飽腹感。

　　他們還注意到，使用GLP-1RA可增強DMHGLP-1R神經(jīng)元的功能半島BOB，抑制DMHGLP-1R神經(jīng)元的活性，就會消除GLP-1RA誘發(fā)飽腹感的能力。

　　在研究的最后半島BOB，研究人員采用光遺傳-電生理環(huán)路示蹤（CRACM）技術(shù)，探索了DMHGLP-1R神經(jīng)元與ARCNPY/AgRP神經(jīng)元之間是否存在突觸耦合。研究結(jié)論是，激活DMHGLP-1R神經(jīng)元會直接抑制ARCNPY/AgRP神經(jīng)元。這也證實了DMHGLP-1R→ARCNPY/AgRP這一餐前飽腹感神經(jīng)回路的存在。

　　總的來說，Hyung Jin Choi/Kevin W. Williams團隊的這項研究成果，闡明了GLP-1RA發(fā)揮減重作用的核心機制，不僅確定了GLP-1RA的靶神經(jīng)元，還發(fā)現(xiàn)了GLP-1RA能即時調(diào)控進食行為的神經(jīng)回路，加深了我們對餐前飽腹感的認知。

　　未來，這項研究成果，不僅可以優(yōu)化GLP-1RA的研發(fā)半島BOB，還為肥胖等代謝疾病的治療提供了新的潛在靶點。

　　原標題：《《科學(xué)》：減肥神藥，欺騙大腦！韓美科學(xué)家聯(lián)合發(fā)現(xiàn)GLP-1RA增加餐前飽腹感的神經(jīng)機制丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)》

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